Когнитивные нарушения у больных с фибрилляцией предсердий

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) представляет собой важную медико-социальную проблему вследствие широкой распространенности в популяции и высокого риска эмболических осложнений с тяжелыми последствиями [1]. Общее число больных с ФП достигает 35 млн, риск ее развития увеличивается с возрастом: у пациентов моложе 50 лет он составляет 0,5 на 1000 человеко-лет, а в возрасте старше 70 лет — уже 9,7 на 1000 человеко-лет [2]. В последние десятилетия имеет место тенденция к увеличению распространенности и заболеваемости ФП, вероятно, она сохранится и в ближайшем будущем [3].

Сложную диагностическую проблему представляют собой асимптомные формы ФП без типичной клинической картины, в первую очередь синкопальные состояния. Такие случаи можно диагностировать исключительно с помощью мониторинга ЭКГ. При этом частота выявления ФП (пароксизмальной формы) увеличивается при регистрации ЭКГ в течение суток и более. В этой связи частота выявления ФП и сведения о ее реальной распространенности в значительной степени зависят от применяемой методологии обследования, специфичности и чувствительности методов диагностики и длительности ЭКГ-мониторинга.

Результаты шведского обсервационного исследования STROKESTOP (7173 пациента в возрасте 75–76 лет без ФП) показали, что регистрация ЭКГ на протяжении 3 мес. позволила выявить ФП у 3% респондентов [4]. В другое исследование (ASSERT), проведенное с применением имплантируемых регистраторов ЭКГ, были включены 2580 больных с артериальной гипертензией старше 65 лет без ФП [5]. В ходе исследования ФП диагностировалась на основании выявления эпизодов предсердного ритма частотой более 190 в минуту на протяжении не менее 6 мин. Оказалось, что асимптомная ФП имела место у 10% включенных в исследование, а еще через 2,5 года наблюдения асимптомная ФП была выявлена уже у 35%, при этом симптомная ФП на протяжении периода исследования развилась у 16% пациентов.

Связь ФП и когнитивных нарушений

Накопленные на сегодняшний день сведения дают основания полагать, что ФП является значимым независимым фактором риска развития когнитивных нарушений (КН) и деменции [6]. Так, КН выявляются более чем у 40% больных с ФП (в 3 раза чаще, чем у сверстников с нормальным сердечным ритмом) [7]. При этом не всегда наблюдается связь КН с перенесенными эпизодами острой церебральной ишемии. Как показали результаты ряда популяционных исследований (ARICS, Whitehall II), ФП представляет собой фактор риска развития и дальнейшего прогрессирования КН у лиц среднего возраста [8]. При этом результаты других исследований обнаружили такую связь только у пациентов старше 70 лет [9]. Еще менее очевидной представляется роль ФП в качестве фактора риска развития КН у пожилых пациентов с полиморбидностью, в частности, связь между КН и ФП не всегда обнаруживается у пациентов старше 75 лет [10].

Сложный характер связи ФП и КН продемонстрировали результаты Кунгсхольмского (Швеция) проспективного исследования (2685 пациентов с изначально сохранными когнитивными функциями были обследованы в 2003–2004 гг. и 2010–2013 гг.) [11]. На момент включения в исследование ФП имелась у 243 (9,1%) пациентов, у 279 (11,4%) она возникла в последующем, при этом деменция развилась у 399 (14,9%) пациентов. Наличие ФП оказалось связано с более быстрым снижением когнитивных функций, причем у пациентов с ФП был значительно повышен риск развития сосудистой и смешанной (но не альцгеймеровской) деменции всех типов. Важным итогом было установление того факта, что эффективная медикаментозная профилактика осложнений ФП на 60% снижала риск развития деменции, изменяя тем самым связь нарушений сердечного ритма и КН.

Таким образом, связь между ФП и вероятностью развития КН носит сложный характер, при этом риск формирования КН определяется влиянием целого ряда факторов (коморбидные заболевания, особенности лечения и его эффективность и пр.). Важным представляется и тот факт, что выявляется ФП намного позже истинного ее дебюта [1], в связи с чем роль ФП в качестве фактора риска развития КН не принималась во внимание в значительном числе исследований.

Связь ФП, КН и острых цереброваскулярных заболеваний

Механизмы развития КН у больных с ФП разнообразны, и, вероятно, не могут быть сведены исключительно к перенесенному кардиоэмболическому ишемическому инсульту (ИИ) как причине постинсультной деменции, как это показано в серии ранних исследований [12]. Метаанализ результатов 7 исследований продемонстрировал, что наличие ФП в 2 раза повышает риск развития деменции у пациентов, перенесших ИИ [6].

Вместе тем развитие КН не может быть следствием исключительно перенесенного ИИ у пациентов с ФП. Показано, что риск развития КН также повышен у больных с ФП без острого ИИ в анамнезе. Результаты масштабного проспективного исследования Intermountain Heart Collaborative Study (37 025 пациентов) с анализом ряда переменных (возраст, пол, коморбидность, перенесенный ИИ и пр.) показали, что у пациентов с ФП достоверно повышен риск деменции (относительный риск (ОР) 1,4–2,3) и додементных КН (ОР 1,7–3,3) [9]. Интересно, что риск КН был повышен независимо от ИИ в анамнезе.

Результаты современных исследований свидетельствуют, что одним из следствий ФП являются как обширные кардиоэмболические инфаркты головного мозга, так и мелкоочаговые поражения мозгового вещества, которые могут рассматриваться как проявления болезни малых сосудов (БМС). Изучению этой проблемы было посвящено проспективное мультицентровое обсервационное исследование CROMIS-2 (Clinical Relevance of Microbleeds in Stroke 2), в которое были включены 1102 больных с ФП, перенесших транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или ИИ, из которых у 271 (24,6%) ранее уже были диагностированы КН [13]. Наличие характерных для БМС нейровизуализационных паттернов, в т. ч. гиперинтенсивности перивентрикулярного (отношение шансов (ОШ) 1,38; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,17–1,63; р<0,0001) и глубинного белого вещества (ОШ 1,26; 95% ДИ 1,05–1,51; р=0,011), лакунарных инфарктов, в т. ч. недавних (ОШ 1,50; 95% ДИ 1,03–1,05; р=0,034), и атрофии медиальных отделов височной доли (ОШ 1,61; 95% ДИ 1,34–1,95; р<0,0001), было ассоциировано с предшествующими КН. Как и следовало ожидать, зависимость от посторонней помощи в повседневной жизни (оценивалась по шкале Ренкина) через 24 мес. оказалась существенно выше у больных с предшествующими КН (ОШ, 2,43; 95% ДИ 1,42–4,20; р=0,001). Интересно, что у пациентов с предшествующими КН отсутствовало нарастание частоты выявления и выраженности расширения периваскулярных пространств, корковой атрофии, накопления в коре больших полушарий гемосидеринаНесмотря на то что в данном исследовании не рассматривалась возможность наличия у пациента церебральной амилоидной ангиопатии и дифференциальная диагностика не проводилась, важным оказалось выявление нейровизуализационных маркеров БМС у пациентов с ФП, а также связи указанных изменений с явлениями нейродегенерации (атрофия височных долей).

Продолжение указанного исследования (CROMIS 2) было посвящено изучению влияния предшествующей БМС на восстановление когнитивных функций после перенесенного кардиоэмболического ИИ [14]. Оказалось, что у пациентов с более выраженными КН через 12 мес. имели место более высокие значения индекса церебральной амилоидной ангиопатии (ОШ 4,09; 95% ДИ 1,36–12,33; p=0,012), чаще встречались церебральные микрокровоизлияния (ОШ 10,86; 95% ДИ 1,22–96,34; p=0,03) и расширение периваскулярных пространств (ОШ 1,83; 95% ДИ 1,06–3,15; p=0,03), отмечался более высокий суммарный показатель выраженности БМС (ОШ 2,91; 95% ДИ 1,23–6,88; p=0,015). Само по себе наличие микрокровоизлияний при церебральной амилоидной ангиопатии не является противопоказанием к применению большинства антикоагулянтов и антитромбоцитарных препаратов, однако риск кровотечений может значительно нарастать при наличии у пациента с ФП нескольких факторов риска геморрагических осложнений, в частности неадекватно корригируемой артериальной гипертензии. В этой связи интерес вызывают сведения о том, что расширение периваскулярных пространств является фактором риска внутричерепных кровоизлияний у пациентов, получающих оральные антикоагулянты [15].

В целом связь нейровизуализационных признаков БМС с развитием КН у пациентов с ФП неодинакова. В частности, имеются сведения о том, что ключевую роль в этой связи играют церебральные микрокровоизлияния [16]. Указанная связь была выявлена при наблюдении за азиатской популяцией, однако и в европейской популяции на основании долгосрочного наблюдения за репрезентативной группой пожилых респондентов было продемонстрировано, что развитие КН и деменции в последующем связано исключительно с наличием микрокровоизлияний в теменных и лобных долях [17].

Хронические цереброваскулярные заболевания у пациентов с ФП

Важным фактором риска формирования КН у больных с ФП является снижение мозгового кровотока вследствие нарушения насосной функции сердца, вызывающее хроническую гипоксемию и инициацию патологического ишемического каскада. Это подтверждено итогами масштабного исследования (2291 пациент, из них у 117 имелась постоянная, а у 78 — пароксизмальная ФП) [18]. При постоянной форме ФП мозговой кровоток оказался значительно ниже, чем у респондентов с нормальным ритмом сердца, а также у респондентов с пароксизмальной ФП. Установлено, что у пациентов с ФП, как и у больных с деменцией, наблюдается снижение кровотока в теменно-височно-теменных отделах мозга [19].

Острая церебральная ишемия может быть связана не только с расстройствами сердечного ритма, но и нередко наблюдающимися у больных с ФП колебаниями артериального давления, в частности с его снижением. Наблюдение за группой из 187 больных с ФП (у 2/3 имелась сердечная недостаточность) показало, что наличие ФП и снижение сердечного выброса тесно связаны с формированием КН (по результатам нейропсихологического тестирования) [20].

Нарушения ауторегуляции мозгового кровообращения прогрессируют в условиях не только стойкой артериальной гипертензии, но и при стенозирующем поражении магистральных артерий головы [21]. В данной ситуации, обусловленной, в частности, утратой компенсаторных возможностей сосудистой системы, наблюдается прямая зависимость между снижением минутного объема на фоне ФП и риском развития КН.

Определенную роль в снижении минутного объема играет частота сердечных сокращений при ФП. Так, при наблюдении за 358 пациентами с КН на протяжении 10 лет было показано, что максимальная вариабельность сердечного ритма (более 90 в минуту) в отличие от низкой вариабельности (50–90 в минуту) существенно повышает риск прогрессирования КН [22].

Возможными причинами поражения мозгового вещества с возникновением множественных лакунарных очагов являются мелкие кардиогенные эмболии и эпизоды резкого снижения сердечного выброса и, соответственно, минутного объема во время пароксизмов ФП [23]. Накопление с течением времени таких очагов может приводить к значительному уменьшению объема головного мозга и формированию КН.

Асимптомные инфаркты головного мозга

Интерес вызывает связь асимптомных (молчаливых, или тихих) инфарктов головного мозга и отсроченного формирования КН, установленная в ряде отечественных и зарубежных исследований [24]. Согласно данным масштабного проспективного исследования Swiss-AF, в котором 1390 больным без ИИ в анамнезе проводилось серийное МРТ, у 15% имелись обширные асимптомные инфаркты корковой/подкорковой локализации, а у 18% — малые инфаркты вне коры больших полушарий [25]. Метаанализ и систематический обзор 17 исследований показал, что асимптомные инфаркты перенесли 40% и 22% больных с ФП (по данным МРТ и рентгеновской КТ соответственно) [26]. Наличие ФП повышало вероятность выявления асимптомных очагов у больных без ИИ в анамнезе более чем вдвое (ОШ 2,62; 95% ДИ 1,81–3,80). В целом у больных с ФП имеется не менее одного из асимптомных очагов перенесенных инфарктов мозга [27]. Наиболее значимой причиной асимптомных инфарктов у больных с ФП являются фрагменты пристеночных скоплений атеротромботических масс, а также микроэмболии из ушка левого предсердия.

Именно наличие асимптомных инфарктов у больных с ФП представляет собой наиболее важный прогностический признак формирования КН. Так, результаты 10-летнего наблюдения за 935 изначально здоровыми респондентами показали, что впервые выявленная ФП была связана с развитием КН у пациентов с асимптомными инфарктами, при этом прогностическую значимость имело само наличие очагов, а не их количество [27]. При этом само по себе наличие ФП оказалось не связанным с развитием КН у пациентов без асимптомных инфарктов. Роль асимптомных инфарктов в качестве самостоятельного фактора риска развития КН у пациентов с ФП становится еще более убедительной при увеличении срока наблюдения. Так, результаты 9-летнего популяционного исследования (анализ данных аутопсии) показали тесную связь развития деменции с наличием малых инфарктов (ОШ 1,34; 95% ДИ 1,10–1,65), но не с самой ФП [10].

Обсуждается вопрос о том, представляет ли собой ФП непосредственную причину асимптомных инфарктов мозга или является лишь маркером тяжелого поражения сердечно-сосудистой системы, повышающего риск развития КН [28]. Имеются основания полагать, что у части пациентов с ФП и ИИ, и асимптомный инфаркт относятся к неуточненному патогенетическому подтипу, т. е. не всегда связаны с кардиоэмболическим синдромом [29].

Связь ФП и КН с воспалением

Широко обсуждается связь воспаления (нейровоспаления) и развития ФП и КН [30]. Повышение концентрации в крови маркеров воспаления (интерлейкин-6, фибриноген, С-реактивный белок) ассоциировано с инициацией и персистированием ФП [30]. С другой стороны, показана связь риска развития деменции и процессов сосудистого воспаления: например, повышение в крови концентрации С-реактивного белка и интерлейкина-6 ассоциировано с повышением риска возникновения всех типов деменции [31]. Результаты проспективного исследования (1016 респондентов, срок наблюдения 7 лет) показали, что увеличение продукции мононуклеарами фактора некроза опухоли α достоверно повышает риск развития деменции [32]. Такая зависимость характерна в первую очередь для сосудистой деменции и деменции смешанного типа (в развитии которых важны оксидативный стресс и эндотелиальная дисфункция) и в меньшей степени — для болезни Альцгеймера (БА) [33].

Атрофия головного мозга у пациентов с ФП

Результатом влияния совокупности факторов у пациентов с ФП является атрофия мозгового вещества. Так, в популяционном исследовании было продемонстрировано уменьшение мозгового вещества как в целом, так и в отдельных отделах мозга (по результатам полуколичественной оценки изображения МРТ) [34, 35]. В свою очередь, результаты Фремингемского исследования показали, что поражение вещества головного мозга при ФП имеет избирательный характер и в первую очередь страдают его лобные отделы [36]. Также было установлено, что атрофическому процессу у больных с ФП подвержен и гиппокамп [37]. Эти данные вызывают интерес, так как именно уменьшение объема гиппокампа представляет собой один из ключевых нейровизуализационных маркеров БА [38]. Заметим: авторы указанных исследований выявили именно атрофическую природу изменений мозга, не связанную с его очаговым поражением, а это значит, что уменьшение объема мозгового вещества носит дегенеративный характер и не обусловлено перенесенными ИИ.

Одним из потенциальных факторов риска развития атрофических процессов в головном мозге и снижения когнитивных функций может оказаться ограничение физических нагрузок, характерное для пациентов с ФП, связанное с расстройством ритма сердца и сопутствующими заболеваниями. Вместе с тем неоспоримым фактом является связь ограниченных физических нагрузок с риском развития КН [39]. Вероятно, гиподинамия, будучи фактором риска развития нейродегенеративной и сосудистой деменции, может играть определенную роль и в формировании КН у пациентов с ФП.

Вопрос об этиологической принадлежности КН у больных с ФП представляет значительный интерес. Закономерно, что наличие ФП связано с развитием сосудистой и смешанной деменции, но не БА [11]. На существование связи ФП с развитием КН и их трансформацией в сосудистую деменцию указывают результаты ряда исследований [9, 40]. Вместе с тем установлена связь между ФП и риском развития деменции вследствие БА [41, 42]. С учетом того, что у части пациентов свой вклад в формирование деменции вносят как цереброваскулярные расстройства, так и нейродегенеративный процесс, вполне обоснованным можно считать утверждение о смешанном характере КН у пациентов с ФП [43]. Также вполне вероятно формирование КН у лиц с генетической предрасположенностью, при этом на разных этапах заболевания роль сосудистых и дегенеративных механизмов может меняться.

Не исключено, что у части пациентов пожилого возраста, в головном мозге которых уже начался процесс отложения β-амилоида, нейродегенеративный процесс не достигает той степени, которая проявляется при КН [43]. Возникающее на этом фоне дополнительное поражение вещества мозга, обусловленное кардиоэмболическим ИИ, БМС и/или другими причинами, является разрешающим фактором, приводящим к клиническим проявлениям КН [44]. Предположение о смешанном характере КН косвенно подтверждается 6-кратным повышением риска развития деменции у носителей генотипа АРОЕ ε4 с ФП по сравнению с носителями нормального генотипа [11].

C другой стороны, очаговое/многоочаговое поражение мозга, обусловленное ФП в сочетании с другими цереброваскулярными расстройствами, на протяжении определенного периода времени не проявляется в виде КН. Для клинической реализации КН необходимы дополнительные факторы риска, в т. ч. генетическая детерминированность. О возможной связи ФП и носительства аллеля АРОЕ εс повышенным риском более раннего развития КН и более быстрого их прогрессирования свидетельствуют результаты ряда исследований [45]. Последующий риск развития КН при этом повышен не только у больных, перенесших обширный ИИ в системе каротидных артерий со стойким неврологическим дефицитом, но и у пациентов, перенесших ТИА в системе внутренних сонных артерий. Патогенетическая роль обратимой ишемии головного мозга в развитии отсроченного его поражения позволяет предположить ее связь с отсроченной нейродегенерацией. Определенную роль могут играть особенности реагирования головного мозга на снижение системного артериального давления и гипоперфузию во время приступов ФП. Предполагается, что развивающаяся в этих условиях очаговая или генерализованная обратимая церебральная ишемия включает механизмы накопления β-амилоида, тау-протеина или тау-протеиноподобных белков, которые, действуя синергично с процессом нейродегенерации, увеличивают темпы прогрессирования КН [43, 44]. Это предположение, с одной стороны, объясняет роль генетических мутаций в более высоком темпе прогрессирования КН, а с другой — обнадеживает, что адекватная антитромбоцитарная и противодементная терапия способна замедлить нарастание КН. В то же время было показано, что некоторые мутации этого гена замедляют прогрессирование КН, оказывая тем самым защитный эффект [46].

Разный риск развития КН у пациентов с ФП может быть обусловлен взаимодействием генов, ассоциированных с развитием ФП и нейродегенерации. В этой связи интерес представляют результаты исследования J. Rollo et al. [47] (112 пациентов с ФП и деменцией; группу сравнения, сформированную по принципу «случай — контроль», составили пациенты с ФН с сохранными когнитивными функциями), в котором изучалось состояние генов, мутации которых могут быть связаны с развитием деменции (ApoE ε4) и ФП (PITX2 и ZFHX3). Оказалось, что при ФП типична только ассоциация мутации гена PITX2 и развития деменции, тогда как ассоциация других генотипов с деменцией отсутствовала. Полученные данные подтверждают предположение о полигенности риска развития КН у пациентов с ФП и свидетельствуют о необходимости поиска конкретных комбинаций мутантных аллелей и изучения их связи с влиянием средовых факторов.

Если роль перенесенных инфарктов мозга в развитии и прогрессировании сосудистой деменции не вызывает сомнений, то их связь с БА требует дальнейшего изучения [48]. Непростой задачей является разграничение КН, обусловленных перенесенным ИИ, и КН, возникших у пациента с БА после перенесенного ИИ, но не имеющих с ним причинно-следственной связи [49]. Отсюда вытекает серьезный практический вопрос о целесообразности применения противодементных препаратов, в частности модуляторов высвобождения глутамата, у пациентов с КН и ФП [50].

Заключение

Таким образом, результаты многочисленных исследований свидетельствуют о связи ФП и КН, которая может быть опосредована целым рядом факторов. КН у пациентов с ФН обусловлены не только кардиоэмболическим ИИ, но и многими другими патогенетическими механизмами, включая поражение артерий малого калибра, нейровоспаление, нейродегенерацию, генетическую предрасположенность. Учитывая многообразие патогенетических механизмов формирования КН у пациентов с ФП, можно выбрать оптимальный вид патогенетической терапии.Поділитися цим:

0

Автор публікації

Офлайн 3 місяці

Mikael Ernst

0
Коментарі: 0Публікації: 10Реєстрація: 11-02-2021

You may also like...

Залишити відповідь

Войти с помощью: 

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься.

Авторизація
*
*
Войти с помощью: 
Реєстрація
*
*
*
Войти с помощью: 
Генерація паролю